Il Museo trae origini dalle raccolte del Marchese Giuseppe Sigismondo Ala Ponzone. La collezione comprende diverse sezioni. La prima è dedicata al Medio Evo e al Quattrocento, con sculture, affreschi strappati, tavolette da soffitto e una ampia selezione della produzione legata alle opere dei Bembo. Segue la pittura cremonese del Cinquecento dove viene offerta una completa antologia dei pittori che documentano il passaggio dalla tradizione quattrocentesca alla maniera moderna e l'affermazione della nuova sensibilità rinascimentale attraverso le opere di Camillo Boccaccino, di Gian Francesco Bembo e dei Campi, anticipatori della sensibilità naturalistica che approderà a Caravaggio, qui illustrato dal celebre San Francesco in meditazione.

La Sala di San Domenico ospita una serie di opere provenienti dalla demolita chiesa dei frati predicatori e mostra gli apporti milanesi nella cultura locale del Seicento (Cerano, Nuvolone, Procaccini). Le sale successive sono dedicate alla natura morta cremonese, ai ritratti di casa Ponzone e alle testimonianze della pittura dei secoli XVII (Genovesino), XVIII e XIX con l'affermazione del Neoclassicismo (Diotti) e del Romanticismo (Piccio).

Le ultime sale accolgono una selezione di arti applicate (porcellane orientali, ceramiche e maioliche lombarde ed europee, avori, smalti); la sezione dedicata all'iconografia di Cremona, con opere legate alla storia della città e alla sua rappresentazione pittorica; una panoramica della pittura lombarda e cremonese del secondo Ottocento e del Novecento.

Stanze per la musica sono uno degli spazi del Museo Ala Ponzone dedicata agli strumenti a corda, vedete voi se seganlarla: Questa collezione raccoglie strumenti appartenuti a noti collezionisti, musicisti ed aristocratici. Oltre ad interessanti esemplari di violini, viole, viole d'amore, pochettes e ghironde, sono presenti una cinquantina di strumenti a corde pizzicate fra cui chitarre, english-guitars, mandolini e liuti, costruiti dai principali artigiani europei attivi nei secoli XVII, XVIII e XIX.