ll MACRO si trova nel quartiere romano Salario-Nomentano e occupa parte del complesso che la Società Birra Peroni impiegò per le sue attività di produzione. L’area posta tra via Reggio Emilia, via Nizza e via Cagliari viene acquistata dalla Società Birra Peroni il 24 novembre 1911 e l’anno successivo — su progetto dell’architetto Gustavo Giovannoni — si inizia la costruzione degli edifici, oggi occupati dal MACRO, destinati a stalle e magazzini. Il complesso rappresenta un raro esempio in città di archeologia industriale.

Nel 1971 la Società Birra Peroni cessa la produzione all’interno di questo stabilimento, i cui manufatti vengono abbandonati. Tra il 1978 ed il 1982 è varato un piano di recupero del complesso con il quale si prevede che la Società Birra Peroni ceda gratuitamente al Comune una parte del complesso i cui immobili verranno destinati a servizi di quartiere.

Nel 1984 il Comune di Roma prende possesso degli edifici e nel 1989 li assegna come sede della Galleria Comunale D’Arte Moderna e Contemporanea di Roma.

Nel 1996 iniziano i lavori di ristrutturazione del complesso e nel 1999 il sito inaugura come Galleria Comunale D’Arte Moderna e Contemporanea di Roma. Con questi lavori si compie il recupero del fronte principale su via Reggio Emilia, si realizza il consolidamento delle strutture portanti e il rifacimento delle coperture, vengono ridefinite le bucature sui fronti interni, con una completa ridefinizione della distribuzione. In seguito ai lavori di recupero sia le superfici espositive che i depositi delle collezioni si rivelarono insufficienti.

Nel 2000 il Comune di Roma indice un concorso internazionale di progettazione per rispondere a tali necessità e alla volontà di ridefinire l’immagine e il funzionamento dell’intero complesso, con nuovi spazi rispondenti all’eterogeneità della produzione artistica contemporanea, nell’ambito di un sistema di relazioni e connessioni con gli spazi già esistenti nonché con lo spazio urbano circostante.

Nel 2001 l’architetto francese Odile Decq riceve l’incarico per la realizzazione dell’ampliamento del museo, i cui lavori sono avviati nel 2004.

Nel 2002 il museo assume il nome di MACRO — Museo di Arte Contemporanea di Roma.

Nel 2010 il museo riapre al pubblico. 

L’intervento di Odile Decq conferisce al museo un sistema dinamico di articolazioni e collegamenti molteplici. I grandi spazi quali le sale espositive (che occupano una superficie complessiva di 4.350 mq), il foyer, l’auditorium e la terrazza sono collegati da scalinate, ascensori, ballatoi e passaggi che, oltre a offrire prospettive tangenziali e punti di vista sequenziali, rendono l’esperienza dell’architettura del museo dinamica ed eterogenea.

Quando l’istituzione era ancora attiva come Galleria Comunale d’Arte Moderna e Contemporanea (1997–2011) è stata diretta da Giovanna Bonasegale. I lavori di espansione e la nascita definita del museo MACRO avvengono con Danilo Eccher (2001–2008). La nuova ala disegnata da Odile Decq è inaugurata durante la direzione di Luca Massimo Barbero (2008–2011). A lui sussegue Bartolomeo Pietromarchi (2011–2013). Dal 2013 al 2018 il museo è gestito da due dirigenti interni alla Sovrintendenza: Giovanna Alberta Campitelli e Federica Pirani. Dal 2018 al 2019 la direzione artistica è affidata a Giorgio De Finis con il progetto MACRO Asilo.

Fino al 2017 il MACRO ha fatto parte del sistema Musei in Comune della Sovrintendenza Capitolina ai Beni Culturali.

Dal 2018 la gestione è affidata all’Azienda Speciale Palaexpo, ente strumentale di Roma Capitale, Assessorato alla Crescita Culturale.