La storia di Palazzo dei Musei inizia quando i francescani vi si insediano nel 1256 trasformandolo in convento. Nel 1798, a causa delle soppressioni napoleoniche, la sede viene abbandonata e utilizzata come caserma e stalla. Dopo la Restaurazione il palazzo ospita il Regio convitto legale e il Regio liceo di Chimica e Fisica. Proprio la presenza di istituti scolastici scientifici porta alla decisione, nel 1830, di allestire la collezione privata di Lazzaro Spallanzani, poi nel 1862 vengono allestiti i nuclei collezionistici di Gaetano Chierici, le raccolte naturalistiche di zoologia di Antonio Vallisneri e le raccolte di Etnografia, riorganizzate nel 1999.Il Portico dei Marmi, istituito nel 1875 e restaurato nel 1991, ospita reperti in pietra ed epigrafi dall’epoca romana al XVIII secolo. Marmi architettonici romani sono esposti anche all’aperto nell’adiacente Chiostro. L’Atrio dei Musei conserva mosaici risalenti all’età romana e al XII e XIII secolo. La sala dedicata alla Reggio Romana (1996-1998) è un ampliamento ideale della Collezione Chierici, e comprende reperti archeologici dalla fondazione romana della città alla tarda antichità. In ambito naturalistico si sono aggiunte le raccolte dedicate alla Geologia (1989), alla Fauna del reggiano (1992) e l’esposizione dei resti della balena Valentina (2001), cetaceo fossile di 3,5 milioni di anni rinvenuto nella Valle del fiume Secchia.

Nel 2021 viene inaugurato il nuovo allestimento del piano secondo, che propone una narrazione dalla Preistoria del territorio Reggiano fino all’alto-medioevo. La sezione storico artistica prosegue dai secoli degli Estensi al Primo Tricolore fino al XIX secolo e alla contemporaneità, rappresentata dal patrimonio fotografico raccolto o commissionato all’interno del progetto di Fotografia Europea. Una sezione permanente, con esposizioni a rotazione, è dedicata alla produzione di Luigi Ghirri.