Luogo di profonda sacralità, la cripta venne scelta da san Carlo Borromeo come personale luogo di preghiera, dove si recava ogni mercoledì e venerdì pomeriggio. Non era infrequente vederlo passare intere notti in quella che lui stesso definì “la palestra dello Spirito Santo”, in adorazione del simulacro del sepolcro di Cristo. Per questo motivo, dopo la sua canonizzazione, venne posta una statua in terracotta policroma raffigurante il santo inginocchiato davanti al sarcofago. La cripta consente inoltre ai visitatori di entrare in contatto con una delle testimonianze più antiche della storia della città. La pavimentazione, costituita da grandi lastre di pietra bianca ‘di Verona’, proviene infatti dal lastricato dell’antico foro romano del IV secolo, la piazza principale della civitas romana, dove si svolgevano le maggiori attività civili e religiose.

Riaperta al pubblico dopo cinquant’anni nel 2016, successivamente la cripta è stata oggetto di un complesso intervento di restauro finanziato dal MIBAC e terminato nella tarda primavera del 2019, volto principalmente al recupero delle superfici decorate.