La Trasfigurazione, risalente al 1511 circa e commissionata all’artista dalla Confraternita dell’Antica Chiesa di Santa Maria in Castelnuovo, lascia trapelare influenze raffaellesche; paesaggio e figure vengono rappresentati con impeti patetici e moti espressivi molto profondi, gli apostoli si appiattiscono sul terreno, in totale assenza della prospettiva e delle sue regole, e si coprono il volto abbagliati dalla Trasfigurazione del Cristo, mettendo in evidenza tutta la distanza che li separa dal mondo ultraterreno di cui fanno parte Cristo e i Profeti Mosè ed Elia, che si trovano sopra di loro. L’opera è ricca di significati teologici e spirituali e Lotto sembra quasi non essere più lo stesso artista che ha realizzato il Polittico di San Domenico, appare evidente l’influenza di Raffaello che viene però tradotta in una nuova identità.