Secondo quanto tramandato da Giovanni Pietro Bellori, il dipinto fu eseguito dall’artista per il cardinale Scipione Borghese, raffinato e avido collezionista, noto tra i suoi contemporanei per essere uno dei più grandi estimatori del promettente pittore lombardo.

Il dipinto rappresenta San Girolamo, dottore della Chiesa, intento a studiare le Sacre Scritture che secondo la tradizione furono da lui tradotte dal greco al latino. Il santo è infatti presentato per le sue qualità di uomo di studi, ritratto come un anziano umanista piegato dalla complessa esegesi del testo sacro.

La partizione compositiva in due grandi campi di colore, caratterizzata da toni caldi - come l’incarnato del santo e il manto purpureo - e quelli freddi - il libro aperto su cui campeggia il teschio e il drappo bianco - sembra voglia enfatizzare un dialogo simbolico tra contenuti di natura opposta: vita e morte, passato e presente.