L'opera è stata dipinta per la cappella della famiglia de Franchis nella chiesa di San Domenico Maggiore, durante il primo soggiorno napoletano del Caravaggio, che va dalla fine del 1606 ai primi di luglio del 1607. Prima di essere portata al Museo di Capodimonte per ragioni di carattere cautelativo, subì numerosi spostamenti all'interno della chiesa stessa. Recenti ritrovamenti documentari hanno confermato la data di commissione dell'opera nella primavera del 1607. Alcuni studiosi ritengono che la tela sia stata anche finita nel 1607, prima del soggiorno maltese dell'artista. Per la rappresentazione della Flagellazione il Caravaggio utilizza un'iconografia tradizionale: il Cristo, coperto solo con il perizoma annodato ai fianchi, viene legato alla colonna che sembra richiamare quella conservata come reliquia in Santa Prassede a Roma.